이 동 현1	안 재 균1	윤 영 미1,2	박 상 현1

1. 연세대학교 컴퓨터과학과  2. 가천의과학대학교 IT학과

{ldh, ajk, amyyoon, sanghyun}@cs.yonsei.ac.kr

Generating Time-Shifted Gene Clusters by Overall Pattern Observation

Donghyun Lee1	Jaegyoon Ahn1    Youngmi Yoon1,2    Sanghyun Park1

1. Dept. of Computer Science, Yonsei University

2. Gachon University of Medicine and Science

요   약

타임 마이크로어레이 데이터는 유전자 집합의 발현 정도를 일정한 시간 간격으로 측정하여 수치화한 마이크로어레이 데이터를 뜻한다. 이러한 타임 마이크로어레이 데이터는 일정 유전자 집합을 활성(activation)화 시키거나 억제(inhibition)시키는 유전자 집합을 찾아냄으로써, 유전자 기능 네트워크의 효과적인 구축을 가능하게 한다. 본 논문에서는 타임 마이크로어레이 데이터에서 일정한 시간 동안 비슷한 기능을 하는 유전자의 집합 및 각 유전자 집합간의 활성관계 억제 관계를 효과적으로 찾아낼 수 있는 알고리즘인 TSGC(Time-Shifted Gene Cluster)를 제시한다. TSGC를 이용하여 효모 타임 마이크로어레이에서 시간변이 클러스터를 생성 하고 이 클러스터를 바탕으로 활성 관계 또는 억제 관계를 밝힌다.

전체적인 패턴을 고려한 시간 변이 유전자 클러스터의 생성

1. 서론

마이크로어레이 데이터는 유전자의 집합이 어떠한 조건 혹은 샘플의 집합 하에서 얼마나 발현되는지를 수치화한 2차원 행렬 데이터이며, 타임 마이크로어레이 데이터는 유전자 집합의 발현 정도를 일정한 시간 간격으로 측정하여 수치화한 마이크로어레이 데이터를 뜻한다. 즉, 타임 마이크로어레이 데이터는 그 조건 혹은 샘플의 집합이 일정한 시간 간격을 지니는 시각 정보인 마이크로어레이 데이터를 뜻하며, 표 1에 그 예제가 있다.

	이 논문은 2006년도 정부(과학기술부)의 재원으로 한국과학재단의 지원을 받아 수행된 연구임 (No. R01-2006-000-11106-0).

마이크로어레이 분석의 목적 중 하나는 마이크로어레이에 참여하는 유전자의 기능을 밝히는 것이다. 마이크로어레이의 분석법은 크게 두 가지로 나뉜다. 그 중 한 가지는, 모든 조건 하에서 유전자의 발현값을 조사함으로써, 기능적 상관관계를 가지는 유전자를 클러스터링하는 기법이다[1][2]. 또 한 가지는 조건의 부분 집합 하에서 상관관계를 가지는 유전자를 클러스터링하는 기법으로, 이러한 기법을 바이클러스터링이라 한다[3]. 바이클러스터링은, 모든 조건에서 특정 기능과 관련된 유전자의 발현 정도를 관찰할 수 있는 것은 아니라는 점에서 전자의 분석 기법에 비해서 보다 유의한 유전자 집합을 클러스터링할 수 있음이 밝혀졌다[1][4][5][6][7].

그러나 단순히 같은 기능을 하는 유전자 집합을 찾아내는 것만으로는 유전자 집합 간의 상관관계를 찾아내기 어렵다[8]. 즉 일정 기능에 관련되어 있음이 밝혀진 유전자의 집합을 활성 혹은 억제 시키는 유전자 집합을 알아내기는 어렵다. 이러한 유전자 집합 간의 상관관계를 알아내기 위해서, 타임 마이크로어레이의 클러스터링에 대한 연구가 진행되어 왔다[8][9].

이러한 타임 마이크로어레이의 분석은 방법상 기존의 바이클러스터링 기법과 유사하나, 두 가지의 차이점을 지닌다. 먼저, 바이클러스터링이 임의의 샘플 집합에서 비슷한 패턴을 보이는 유전자 집합을 클러스터링하는데 반해서, 타임 마이크로어레이 분석 기법은 임의의 연속된 시간에 대해서 비슷한 패턴을 보이는 유전자 집합을 클러스터링한다. 또한 바이클러스터링의 결과 클러스터링된 유전자 집합 간의 관계를 고려하지 않음에 비해서, 타임 마이크로어레이 분석 기법은 서로 다른 시간대에서 비슷한 패턴을 보이는 배타적인 유전자 집합 간의 관계를 효과적으로 찾아냄으로써, 유전자 집합 간의 상관관계를 유추해 낸다.

표 1. 타임 마이크로어레이 예제

유전자\시간	0분	10분	20분	30분	40분
g1	0.05	0.77	-0.15	0.02	-1.12
g2	0.21	1.03	0.21	0.28	0.32
g3	-0.13	0.37	-0.28	0.02	-0.1
g4	-0.25	0.18	0.77	0.24	0.32
g5	0.11	0.04	0.75	0.22	0.24
g6	0.24	0.31	0.95	0.12	0.18
g7	0.30	0.42	-0.12	0.64	0.56
g8	0.65	0.55	0.03	0.66	0.55
g9	0.10	0.24	-0.38	0.47	0.34

표 1은 10분 간격으로 9개의 유전자를 대상으로 발현값을 조사한 타임 마이크로어레이의 예제이다. 표 1의 유전자 g1, g2, g3의 발현값은 0분에서 30분 사이에 모두 0.5이상 증가하고, 0.5이상 감소하며, 소폭 증가하는 공통 패턴을 가진다. 반면, 유전자 g4, g5, g6의 발현값은 10분에서 40분 사이에 모두 0.5이상 증가하고, 0.5이상 감소하며, 소폭 증가하는 공통 패턴을 가진다. 즉, 유전자 집합 {g1, g2, g3}과 {g4, g5, g6}은 10분의 간격을 두고 비슷한 증감 패턴을 지닌다. 이때, 유전자 집합 {g1, g2, g3}은 {g4, g5, g6}를 활성화 시켰다고 유추할 수 있다. 또한, 유전자 g7, g8, g9의 발현값은 10분에서 40분 사이에 모두 0.5이상 감소하고, 0.5이상 증가하며, 소폭 감소하는 공통 패턴을 지닌다. 즉, 유전자 집합 {g1, g2, g3}과 {g7, g8, g9}는 10분의 간격을 두고 정반대의 증감 패턴을 지닌다. 이 경우, 유전자 집합 {g1, g2, g3}은 {g7, g8, g9}를 활성을 억제한다고 유추할 수 있다.

이와 같은 타임 마이크로어레이 분석 기법 중 대표적인 것으로, Ji[8]가 제안한 q-cluster가 있다. q-cluster는 동 시간대에서 그 발현값이 같이 증감하는 유전자의 집합을 클러스터링한 후, 이 유전자 집합의 증가 감소 패턴을 이용해서 유전자 집합에 고유 번호를 부여한다. 이 고유 번호로서 유전자 집합의 증가 감소 패턴을 쉽게 유추할 수 있으므로, 유전자 집합간의 패턴을 효율적으로 비교할 수 있다는 것은 큰 장점이다. 하지만 q-cluster는 유전자 집합을 클러스터링할 때, 단순히 같이 증감하는 유전자들로서 유전자 집합을 만들 뿐, 어느 정도로 증감하는지에 대한 고려하지 않는다. 이러한 방식은 마이크로어레이 혹은 타임 마이크로어레이의 특성인 심한 노이즈를 잘 다룰 수 있다는 점에서 장점일 수 있지만, 클러스터링하지 말아야 할 유전자를 포함시키는 오류를 범한다는 단점이 존재한다.

또 다른 타임 마이크로어레이 분석 기법으로 Kim[9]의 replicate를 이용한 클러스터링 알고리즘이 있다. 이 알고리즘은 유전자 집합을 클러스터링하는데 있어서, 특정 유전자의 특정 시간 간격에서의 증감 정도가 해당 유전자의 전체 모양에서 얼마만큼의 비중을 차지하는 지를 나타내는 값을 계산하고 이 값이 유사한 유전자들을 클러스터링한다. 그리고 두 유전자 집합 간의 유사도를 수치 값으로 표현하는 방식으로 두 유전자 집합간의 활성 혹은 억제 관계를 밝혀낸다. 이 알고리즘은 q-cluster와는 반대로, 오차를 거의 허용하지 않는 엄격한 패턴만을 찾기 때문에, 실제로는 같은 범주 안에 드는 유전자를 클러스터에서 제외하는 오류를 범하는 경우가 많다.

본 논문에서는 관련 연구에서 보여준 단점을 해결할 유전자 클러스터링 알고리즘인 TSGC(Time-Shifted Gene Cluster)을 제안한다. TSGC은  유전자 집합의 클러스터링 시, 증감 정도의 비율이 비슷한 유전자 중 밀집된 분포를 보이는 유전자만을 클러스터링하므로, 클러스터링 과정에 있어 상기 알고리즘에서 거론 되었던 오류를 최소화할 수 있는 장점을 지닌다. 또한, 증감 정도의 비율뿐만 아니라, 전체적인 증감의 정도를 고려하는 기법을 사용함으로써, 실험에서 발생한 오차를 한 차원 더 줄일 수 있는 장점이 있다.

타임 마이크로어레이 분석의 목표는 활성 혹은 억제 관계를 가지는 유전자 집합의 후보를 제시함으로써, 상대적으로 높은 비용이 소요되는 유전자 집합 간 관계의 생물학적 검증을 최소화하는 것이다. 따라서 낮은 false-positive rate와 false-negative rate는 이러한 분석 알고리즘에서 중요한 장점이 될 수 있다.

본 논문의 구성은 다음과 같다. 2장에서는 TSGC의 모델 및 정의에 대해서 설명하고, 3장에서는 TSGC의 구체적인 알고리즘에 대해서 기술한다. 4장에서는 TSGC으로 실제 효모 데이터에 대해서 활성 및 억제 상관관계를 가지는 유전자 집합들을 밝혀낸다. 마지막으로 5장에서 결론 및 향후 연구 방향을 제시한다.

2. TSGC의 모델 및 정의

타임 기반 마이크로어레이 실험에서 측정된 데이터는 일반적으로 행은 유전자를, 열은 샘플을 나타내며 원소는 실수인 매트릭스다. 이 매트릭스를 A라 칭하자. A가 n× m 크기의 매트릭스라 할 때 유전자의 전체 집합을 G = {g1,g2, ... ,gn}라 하고 샘플의 전체 집합을 T = {t1,t2, ... ,tm}라 하자. 타임 기반 마이크로 어레이 실험에서 샘플 ti,ti+1사이에는 시간적 구간이 존재하므로 이를  pi라 하자. 샘플의 집합 T = {t1,t2,t3, ... ,tm}로부터 구간의 집합 P = {p1,p2,p3,...,pm-1}을 도출할 수 있다.

A내 임의의 유전자 g의 i+1번째 샘플에서의 발현값과 g의 i번째 샘플에서의 발현값의 차는 유전자 g의 pi에서의 증감값이다. 이를 d[g][pi]이라 하자. 일례로 표 1에서 10분과 20분 사이의 구간을 p1이라 할 때  d[g1][p1]은 -0.92이다. 타임마이크로어레이 데이터에서 각 유전자의 발현값으로부터 구간 당 증감값을 도출하면 각 유전자의 증감 패턴이 유사한지 여부를 판단 할 수 있는 기반이 된다. 표 1의 예제의 각 구간별 증감값을 구하면  표 2와 같다.

표 2. 타임 마이크로어레이에서의 증감값 표시 예제

유전자\구간	p1	p2	p3	p4
g1	0.72	-0.92	0.17	-1.14
g2	0.82	-0.82	0.07	0.04
g3	0.50	-0.65	0.30	-0.12
g4	0.43	0.59	-0.53	0.08
g5	-0.07	0.71	-0.53	0.02
g6	0.07	0.64	-0.83	0.06
g7	0.12	-0.54	0.76	-0.08
g8	-0.10	-0.52	0.63	-0.11
g9	0.14	-0.62	0.85	-0.13

다음부터 소개하는 정의는 유전자의 구간별 증감 값을 기반으로 하여 유전자 간 유사성을 판단하는 법과 연속된 구간에서의 유사한 증감 패턴을 보이는 유전자 집합을 찾아내는 방식에 대한 수학적 정의이다.

정의 1. Total Difference

구간의 집합이 Ph~k = {h≤k|ph,ph+1,...,pk}인 유전자 g의  Total Difference는 다음과 같다.

td[g][Ph~k] = [eqn: sum _{i=h} ^{k} |`d[g][p _{i} ]`|]

특정 유전자의 특정 구간에 대한 Total Difference 값은 이 유전자가 해당 구간에서 얼마나 큰 변화를 보이는가를 나타내는 지표이다.

표3. 유전자 g1, g2의 P1~4 ={p1,p2,p3,p4}에서의 Total Difference 값

	p1	p2	p3	p4	Total Difference
g1	0.72	-0.92	0.17	-1.14	2.95
g2	0.82	-0.82	0.07	0.04	1.75

가령 표3에서 유전자 g1과 유전자 g2의 구간에 따른 전체적인 증감을 볼 때 유전자 g1에서 보다 많은 변화가 일어난다.

정의 2. R-transform (Relative Transform)

구간의 집합이 Ph~k = {h≤k|ph,ph+1,...,pk}인  유전자 g에서 Ph~k내 원소 pi에서의 증감값 d[g][pi]에 대한 R-transform 값은 다음과 같이 계산된다.

R-trans[g][pi][Ph~k] = [eqn: {(k-h+1)d[g][p _{i} ]`} over {td[g][P _{h SIM k} ]}]

d[g][pi]의 R-transform값은 d[g][pi]가 유전자 g의 전체 구간에서의 발현 패턴에 있어 어느 정도 비중을 차지하는지에 대한 수치이다. 이 수치의 절대 값이 클수록 전체 그래프에서의 해당 기울기는 큰 비중을 차지한다.

표3에서 d[g1][p4]의 R-transform값은 약 -1.54이며 d[g2][p4]의 R-transform값은 약 0.09이다. 실제로 g2의 p4에서의 증감값은 0에 가까워 g2의 시간에 따른 전체 패턴에서 차지하는 비중이 상대적으로 적다.

한편 어떤 유전자의 각 구간에 대한 R-transform값을 절대 값으로 변환 한 후 이를 모두 합하면 k-h+1이다.

[eqn: sum _{i`=h} ^{k} |`R-trans[g][p _{i} ][P _{h SIM k} ]`|`# `=` {k-h+1} over {td[g][P _{h SIM k} ]} sum _{i`=`h} ^{k} |d[g][p _{i} ]|```=k-h+1]

즉 하나의 구간에 대한 평균 R-transform값은 1이며 이 값을 기준으로 한 구간의 변화량이 전체 time-interval에 대한 그래프에 미친 영향을 수치화 할 수 있다.

정의 3. 두 유전자 간 S-measure (Similarity Measure)

구간의 집합이 Px~x+n = {n≥0|px,px+1, ..., px+n}인 유전자 g1과 구간의 집합이 Py~y+n = {n≥0|py,py+1, ... ,py+n}인 유전자 g2에 대한 S-measure는 다음과 같이 도출된다.

S(g1,g2,Px~x+n,Py~y+n) = [eqn: {1} over {n+1} sum _{i=`0} ^{n} |Rg _{1} ``- {Rg _{1} +Rg _{2}} over {2 _{}} |]

Rg1 = [eqn: R-trans[g _{1} ][p _{x+i} ][P _{x SIM x+n} `]]

Rg2 = [eqn: R-trans[g _{2} ][p _{y+i} ][P _{y SIM y+n} ]]

g1 과 g2 간의 S-measure가 0 일 때 구간 {px, px+1...px+n}에서의 유전자 A의 증감 패턴과 구간 {py,py+1...py+n}에서의 유전자 B의 증감 패턴은 엄격한 패턴을 이룬다. S-measure의 값이 클수록 두 유전자는 서로 다른 증감 패턴을 보이는 경향이 강하며 S-measure의 값이 1인 경우 두 유전자는 정확히 반대되는 증감 패턴(negative correlation)을 보인다.

정의 4. R-element(Relative Element)

구간의 집합이 Ph~k = {h≤k|ph,ph+1,...,pk} 인 유전자의 집합 Gv~w = {v≤w|gv,gv+1 ... gw}의 구간 pi에서의 R-element는 다음과 같다.

R-element[Gv~w][pi][Ph~k]  =

{R-trans[gv][pi][Ph~k],R-trans[gv+1][pi][Ph~k]...  ...,R-trans[gw][pi][Ph~k]} 의 평균 절대 편차

정의 5. RS 클러스터(Relative Similarity Cluster)

유전자의 전체 집합이 G = {g1,g2,...,gn}이고 전체 구간이 P = {p1,p2, ... ,pm} 일 때 구간이  Ph~k = {1≤h≤k≤n|ph,ph+1,...,pk}인 유전자의 집합 Gv~w = {1≤v≤w≤m|gv,gv+1,... ,gw}이 다음 조건을 만족 하면 이 집합을 Ph~k에서의 δ-RS 클러스터라 한다.

조건 1. R-element[Gv~w][pk][Ph~k]≤δ

조건 2. 구간집합의 원소가 2개 이상일 때 Gv~w 을 부분 집합으로 갖는 구간집합 Ph~k-1 = {ph,ph+1,...,pk-1}에서의 δ-RS 클러스터가 존재한다.

조건 3. 구간 pk에서의 δ-RS 클러스터는 pk에서의 증감값이 0 이상인 모든 유전자의 집합과 pk에서의 증감값이 0 미만인 모든 유전자의 집합이다.

구간 집합 Ph~k에서의δ-RS 클러스터 내 모든 유전자는 서로 유사한 증감 패턴을 보이며 그 유사한 정도는 δ로써 표현된다. 0-RS 클러스터 내 모든 유전자는 엄격한 증감 패턴을 보이며 1-RS 클러스터 내에는 단일한 패턴이 존재하지 않는다. 적절한 δ값의 δ-RS 클러스터는 오차를 허용함과 동시에 연관성이 없는 유전자를 클러스터링하지 않는다. 따라서 δ-RS 클러스터는 기존 타임 마이크로 어레이 데이터에서의 클러스터링 알고리즘에 비하여 오차에 대한 대처(noise handling)가 용이하다.

3. TSGC 알고리즘

타임 마이크로 어레이 데이터에서 유사한 발현 패턴을 갖는 유전자 집합을 생성하고 이 유전자 집합 간 활성 또는 억제 관계를 규명하는 데 있어 상기 TSGC 모델을 적용 할 수 있다.

유사한 발현 패턴을 보이는 유전자 집합을 생성하기 위해 데이터로부터 δ-RS 클러스터를 생성한다. δ-RS 클러스터는 이전 구간의 δ-RS 클러스터로부터 새로운 δ-RS 클러스터를 도출하는 방식이므로 연속된 구간에서 유사한 발현 패턴을 보이는 유전자 집합을 찾아내는데 적합하다.

δ-RS 클러스터간의 활성 또는 억제 관계를 규명하기 위해 S-measure를 이용한다. S-measure는 두 유전자간 유사 정도를 판별하는 measure이므로 δ-RS 클러스터간의 유사 정도를 판별하기 위해서 각 δ-RS 클러스터를 대표하는 대표 유전자를 구한 후 두 대표 유전자간 S-measure를 통해 활성 또는 억제 관계를 규명한다.

3.1 δ-RS 클러스터링을 위한 알고리즘

δ-RS 클러스터를 얻기 위한 알고리즘은 다음과 같다.

그림 1. 타임 마이크로어레이 데이터에서 RS 클러스터를 도출하기 위한 알고리즘

pj는 클러스터링을 시작하는 지점이다. 유전자 집합 G1은 구간 집합 Pj~k = {pj,pj+1...pk}에서의 δ-RS cluster라 가정하자.

G1내 의 부분 집합 중 pk+1에서의 R-element,즉 δ을 넘지 않는 부분 집합 이 존재한다면 이 집합은 구간 Pj~k+1= {pj,pj+1...pk,pk+1}에서의 δ-RS cluster 이다. 위의 예를 볼 때  구간 집합 Pj~k+1에서의 δ-RS cluster는 G2와 G3이다. 이러한 방식으로 Pj~k+2에서도 δ-RS cluster를 도출 할 수 있다.

어떠한 δ-RS cluster로부터 다음 구간으로 파생 가능한, 즉 정의 5의 조건 2를 만족하는 관계인 δ-RS cluster는 다수가 존재하며 이러한 δ-RS cluster를 분류하는 방침은 결과 값에 영향을 미친다. 본 논문에서는 다음 구간에서의 R-element 값이 δ에 최대한 근접하되 δ를 초과하지 않는 유전자 집합을 다음 구간에서의 δ-RS 클러스터로 정하는 방식을 택하였다.

한편 어떠한 유전자의 시작 구간에서부터 특정 구간까지 발현값이 일정하다면 이 유전자의 R-element를 구할 수 없다. 이러한 유전자는 타임 마이크로 어레이를 분석한 다른 접근법과 마찬가지로 클러스터링에서 제외하였다.[8]

상기 알고리즘을 수행하면 시작 구간 pj에서부터 임의의 구간 pi까지 유사한 패턴을 보이는 유전자의 집합을 모두 클러스터링할 수 있다. 따라서 처음 구간에서 마지막 구간까지 이 알고리즘을 반복적으로 수행하면 모든 δ-RS 클러스터를 구할 수 있다.

TSGC알고리즘에서는 클러스터링의 정확도의 효율성을 기하기 위해 δ뿐만 아니라 다른 두 인자도 도입하였다.

다음은 TSGC알고리즘에서 사용되는 인자들이다.

• δ : 이 값이 작을수록 δ-RS클러스터 내 유전자의 증  감 패턴은 더욱 유사한 경향을 보이며 이 값이 0 일 때 RS클러스터 내 유전자는 동일한 증감 패턴을 보인다.

• 최소 참여 유전자 수 : δ-RS 클러스터로 인정 할 수 있는 최소 유전자의 개수이다. 예를 들어 최소 참여 유전자 수가 20이라면 유사한 증감패턴을 보이더라도 유전자의 개수가 20개 미만인 유전자 집합은 결과에서 제외한다.

• 최소 구간 길이 : δ-RS 클러스터로 인정 할 수 있는 최소 구간의 길이다. 가령 최소 구간 길이가 4라면 유사한 증감 패턴을 보일지라도 그 구간의 개수가 4 미만인 유전자 집합은 결과에서 제외한다.

3.2 유전자 집합 간 활성 또는 억제 관계를 판별하는 알고리즘

δ-RS 클러스터의 대표 유전자를 선정하는데 있어 δ-RS 클러스터 내 R-trans값들의 구간별 평균을 구하고 이 평균이 그 구간의 R-trans값인 가상의 유전자를 대표 유전자로 선정하였다. 이로써 이 가상의 유전자는 각 구간에서 클러스터 내 모든 유전자의 증감 패턴을 독립적으로 반영하게 된다.

표 4. δ-RS 클러스터 대표 유전자의 예시

유전자\구간	p1	p2	p3
g1	2.2	-6.1	5.8
g2	2.5	-7.3	6.4
g3	4.0	-10.2	8.9
대표 유전자	2.9	-7.9	7.0

표 4에서 대표 유전자의 구간 p2에서의 증감 값은 g1,g2,g3 의 구간 p2에서의 증감 값 -6.1, -7.3, -10.2의 평균인 -7.9이다. 이와 같은 방식으로 두 δ-RS 클러스터는 각각의 대표 유전자로 표현되며 이 두 유전자간의 활성관계는 두 유전자 간 S-measure로써 판별할 수 있다. 억제 관계는 둘 중 한 유전자의 R-trans값들의 부호를 바꾼 후 두 유전자 간 S-measure값을 구하여 판별하였다.

본 실험에서는 활성 또는 억제 관계를 보다 정확히 파악하기 위해 각 유전자의 구간 집합 중 부분 집합 간의 활성 또는 억제 관계도 고려하였다.

4. 실험 결과

본 논문에서 사용한 타임 마이크로어레이는 Tavazoie[10]가 발표한 것으로서, 효모(yeast)의 2884개의 선별된 유전자가 2번의 세포 사이클이 일어날 동안의 17개의 타임 구간에서 어느 정도 발현된 것인가를 측정한 것이다.

알고리즘 구현 언어는 JAVA며, 2.34GHz Intel CPU 및 2.0GB RAM 사양의 데스크톱에서 다음과 같은 인자로서 δ-RS 클러스터링을 시행했다.

표 5. δ-RS 클러스터 인자

인자	인자 값
δ	0.3
최소 참여 유전자 수	20개
최소 구간 길이	5 구간
활성 또는 억제 관계로써 인정되는 최대 S-measure	0.3

표 5의 S-measure는 유전자 집합 간의 활성 또는 억제 관계를 파악하기 위한 사용자 입력값이다.

해당 마이크로 어레이에서 102개의 0.3-RS클러스터와 779개의 유전자 집합 간 활성 또는 억제 관계를 도출해 내었다. 동일한 변수와 데이터로 10번 수행에 있어 평균 소요 시간은 4.36sec이다.

다음은 실험에서 찾아낸 0.3-RS 클러스터의 일부다. 그림 2,3,4에서 X축은 연속된 시간 샘플을 나타내며 Y축은 유전자의 발현값이다. 그림 2,3,4에서 하나의 그래프는 하나의 유전자의 연속된 시간 샘플에 따른 발현값의 추이를 나타낸다.

그림 2. 0.3-RS클러스터 #1

그림 3. 0.3-RS클러스터 #2

그림 4. 0.3-RS클러스터 #3

그림 2의 0.3-RS클러스터 #1은 엄격한 증감패턴을 보이는 유전자 집합이다. 0.3-RS클러스터 #1은  발현 값이 특정 영역에 밀집되어 있기 때문에 기존 바이클러스터링 알고리즘에서도 쉽게 찾아낼 수 있는 유전자 집합이다.

그림 3의 0.3-RS클러스터 #2나 그림 4의 0.3-RS클러스터 #3의 경우 유전자의 증감 패턴이 유사하나 이들의 발현 값이 특정 영역에 밀집되어 나타나지 않기 때문에 기존 바이클러스터링 알고리즘으로는 찾기 어려운 유전자 집합이다. δ-RS 클러스터는 증감 값이 유사한 유전자를 같은 클러스터에 간주하므로 상기 특성을 갖는 유전자 집합 또한 찾아낼 수 있다.

그림 5와 6은 실험에서 찾아낸 유전자 집합 간 활성 또는 억제 관계 중 일부를 나타내는 그래프이다. 가시성을 위하여 ‘활성 구간’또는 ‘억제 구간’외의 발현 증감 정도를 0으로 처리하였다. 그림 5는 0.3-RS클러스터 #2가 일정 시간 후 0.3-RS클러스터 #1을 활성화시킴을 보여주고 있고, 그림 6은 0.3-RS클러스터 #3이 일정 시간 후 0.3-RS클러스터 #1을 억제시킴을 보여주고 있다.

그림 5. 0.3-RS클러스터 #1과 0.3-RS클러스터 #2 간의 활성 관계

그림 6. 0.3-RS클러스터 #1과 0.3-RS클러스터 #3 간의 억제 관계

5. 결론 및 향후 연구

본 논문에서는 유전자 집합 간 활성 또는 억제 관계를 효과적으로 밝힐 수 있는 유전자 클러스터링 알고리즘인 TSGC을 제안하였다. TSGC는 유사한 패턴을 지닌 유전자들이 다수 밀집되어 있는 경우를 클러스터링하는 방법으로 기존 알고리즘의 오차와 관련한 오류를 개선하였다. 또한 TSGC는 유전자 집합간의 활성 또는 억제 관계를 밝힐 수 있는 수학적 모델을 제시하고, 이를 이용해 효율적으로 활성 또는 억제 관계를 밝혀냄으로써 고비용인 생물학적 검증 비용을 낮출 수 있는 효과를 지닌다.

향후에는 다수의 마이크로어레이에서 유전자 집합 간 활성 또는 억제 관계를 찾아내고, 이러한 관계로부터 유전자 제어 조절 네트워크를 구축하는 기법에 대해서 연구할 계획이다.

6. 참고문헌

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